一文读懂 黑色素瘤的（新）常规治疗

瑞典药理学审计师数据分析所的 van Zeijl 下一代会对皮肤癌的（新的）来透过疗程透过了系统会近期，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有数万人惨死于皮肤癌，其发病不下仍快速增长上升，现阶段 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年存活不下分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年存活不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，切除仍是疗程的基础，但无论如何改进术式，无论如何采用切除都能够促使大幅提高存活不下，必须借助于来透过疗程手段。

系统会抑制剂疗程和致病疗法已被表明有效，学者检索了从 2000 年 1 同年到 2016 年 3 同年 I 到 III 期可动切除皮肤癌的具体 II/III 期药理学飞行测试，以分析报告（新的）来透过疗程对下一代会皮肤癌的。

来透过疗程

来透过疗程的药理学飞行测试主要之外所在移往黏膜 ≥ 1.0 mm 且 10 年存活不下 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，大多药理学飞行测试针对下一代会 II 期症状或 IV 期症状。疗程方式包含抗生素、致病疗程、干扰素、HIV、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 酶抑制剂（参见图 1）。

图 1 皮肤癌系统会疗程的发展

1． 抗生素

尽管化学反应不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移往性皮肤癌的标准疗程提案，中所位存活为 5.6～11 同年。由于既往数据分析样本量相当大，DTIC 和 MTIC 的还有待促使数据分析。

2． 致病疗程

致病疗法是通过组氨酸症状致病系统会、减弱致病需要的话来对防癌症，为广泛应用前景不错。由于皮肤癌是致病原性屈指可数的癌症之一，有约数十年该领域数据分析为广泛， 1995 年干扰素 a（IFNa）被批准运用于来透过疗程，2011 年开始致病均会酶抑制剂渐渐兴起，这些致病疗法有更为高的化学反应不下、较短的无病存活（PFS）和总存活（OS）。

1) 干扰素

IFNa 疗程中所后期皮肤癌的效果并未赢取表明，FDA 批准 IFNa 运用于来透过疗程是基于 1995 美国东部协作组的一项探索性 飞行测试（RCT），该飞行测试推断高浓度 IFNa 必需延至无住院存活（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相对相当大（n = 280）且数据分析推断本品口服不强。便的 RCTs 和其他数据分析都未表明 IFNa 能延至远期无移往存活（DMFS）和 OS。

该本品不存在争议性的另一个有可能就是其致使的口服主导作用致使降低了症状的存活能量密度。下一代数据分析应致力于识别系统会受惠于 IFN 疗程的亚组许多人，以防止无获益许多人拒绝接受过分的疗程。现阶段辨认出选择性（IFN-a-2b）似乎能延至 IIb/III-N1 期和细菌感染型式症状的 RFS 和 DMFS。

表 1 打算透过或已完毕的下一代会皮肤癌来透过疗程的 III 期药理学飞行测试

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b折衷推论性数据分析往南OS, RFS, QoL, 口服精神状态R完毕短时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹单防

折衷1年高浓度合并IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 口服

精神状态

C

完毕短时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹单防

折衷

口服

往南

OS, RFS, QoL, 口服

精神状态

F

完毕短时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母单防

折衷

1 年高浓度合并 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 口服

精神状态

R

完毕短时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母单防

折衷

口服

往南

OS, RFS

精神状态

R

完毕短时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹单防和口服归一化纳武单防

折衷

1 年纳武单防和口服归一化伊匹单防

往南

OS, RFS

精神状态

C

完毕短时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

折衷

口服

往南

OS, RFS, QoL, 稳定性

精神状态

C

完毕短时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

处理过程

1 年将有约天兔尼或曲美替尼

折衷

口服

往南

OS, RFS, 稳定性

精神状态

C

完毕短时间

2018

一栏

R-招募，C-封闭，F-完毕，PEG-选择性化，IFN-干扰素，

OS-总存活，RFS-无住院存活，QoL-存活疗程

2) HIV

皮肤癌HIV可诱导持续性的致病化学反应以阻止移往。皮肤癌细胞内隐含类似的具体防原，最理想的HIV是能包含所有具体防原供人防原递呈细胞内（APC）识别系统会并诱导充分的致病需要的话。一时期防原异质性和诱导的致病抑制相对较弱，此时HIV有可能更为好地起到主导作用。

透过继发性细胞内所致的HIV是近似于式的个体抗生素程，但提纯这些HIV用时很长，这给同种异体HIV的为广泛应用留下来了空间。既往药理学飞行测试推断现阶段的同种异体HIV的每况愈下，有些甚至有可能有害，而继发性HIV前景不错，2014 年 Wilgenhof 等透过继发性树突状细胞内（DC）疗程 III/IV 期术后症状，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 症状无病存活且超过 50% 的症状存活者。

3) 防 CTLA-4 防体

细胞内口服 T 细胞内具体防原 4（CTLA-4）是致病均会受体酶抑制剂，CTLA-4 紧密结合 APC 能抑制 T 细胞内基本功能，进而削弱症状自身的致病化学反应。伊匹单防可以阻断 CTLA-4 主导作用，促成 T 细胞内增殖和增殖。药理学护士需要警惕伊匹单防的副主导作用，最常见的不良化学反应包含发烧、肠癌、甲状腺系统会副化学反应（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度劳累。

2010～2011 年两项测试者 III 期 RCTs 以外推断伊匹单防特别是在大幅提高 III-IV 期症状中所位 OS，28.5% 的症状结核病赢取了遏制。因此欧洲地区药品管理局（EMA）于 2011 年批准伊匹单防运用于 III 和 IV 期不能动切除皮肤癌症状的疗程。现阶段有数项药理学飞行测试仍在透过，以数据分析不同浓度伊匹单防针对不同仍须症状的。

4) 防 PD-1 防体

程序性惨死亡者蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内表面的 T 细胞内共抑制受体。也就是说该组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 紧密结合后必需抑制过多的致病需要的话，维持致病耐受。皮肤癌细胞内隐含 PD-L1 必需抑制 T 细胞内增殖和增殖，防 PD-1 防体必需阻断这一主导作用。

相比之下伊匹单防，防 PD-1 防体的副主导作用较少起因但口服相当，主要的副主导作用包含发烧、肠癌、肝炎甚至肝衰竭、甲状腺结核病、肾炎、肾基本功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤口服化学反应。

2015 年 EMA 批准防 PD-1 防体纳武单防和帕母单防运用于疗程不能动切除的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 批准联合为广泛应用纳武单防和伊匹单防疗程中所后期皮肤癌。数据分析表明纳武单防特别是在大幅提高 BRAF 野生型式症状的 OS 和 PFS，随后领域专家着手了数项具体药理学飞行测试比较防 PD-1 防体与防 CTLA-4 防体或 IFNa 的，以及防 PD-1 防体运用于可动切除中所后期皮肤癌症状的，现阶段飞行测试仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 酶抑制剂

约 50% 的皮肤癌症状不存在 BRAF 等位基因，等位基因与日照有关。组氨酸的苏氨酸磷酸化 BRAF 通过组氨酸丝裂原增殖蛋白磷酸化（MAPK）自营在细胞内增殖中所起到重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 自营上游的组氨酸磷酸化。

数据分析推断 BRAF 酶抑制剂威罗菲尼和将有约天兔尼必需所致 III-IV 期 BRAF 等位基因的症状所致强力的需要的话，但 6～8 同年后症状会出现耐药和结核病进展，这种耐药大多是由于 BRAF 再组氨酸或 MEK 等位基因（参见图 2）。

联合为广泛应用 BRAF 酶抑制剂和 MEK 酶抑制剂必需延至 PFS 和 OS，减小化学反应不下。常见的本品副化学反应包含关节痛、劳累、皮肤炎、恶心和发烧，BRAF 酶抑制剂还能所致肤损害，如皮疹、感光、过多角化，甚至皮肤。

图 2 BRAF 酶抑制剂起因耐药的原理

新的来透过疗程

新的来透过疗程不仅能有所改善实体的预后，还能大幅提高切除动切除不下和全局遏制不下，其必需通过监控化学反应和术后病理透过分析报告，对新的来透过疗程不需要的话的症状可以换成更为合适的处理过程。下一代会皮肤癌的新的来透过疗程还处在一时期阶段，以致病疗程为主，包含干扰素、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 酶抑制剂、T-VEC，具体药理学飞行测试仍在透过中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批准运用于疗程中所后期皮肤癌。T-VEC 必需在细胞内中所复制并刺激这些细胞内所致白血球内-巨噬细胞内为中心刺激变异（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）来透过疗程在中所后期皮肤癌的不错引起了为广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期药理学飞行测试的证明结果，鉴于前期飞行测试推论到的不良事件致使影响症状日常生活能量密度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视存活能量密度的分析报告。

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编辑： 汪宇慧